Pipeline

ATAC-Portfolio

HDP-101 / BCMA-ATAC Projekt

Heidelberg Pharma hat im September 2016 mit dem Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin einen exklusiven Optionsvertrag über verschiedene BCMA-Antikörper abgeschlossen. Im Januar 2017 wurde die Option ausgeübt und ein Lizenzvertrag abgeschlossen.

BCMA (B-cell maturation antigen) ist ein Oberflächenprotein, das beim Multiplen Myelom hoch exprimiert wird und an das die ausgewählten Antikörper spezifisch binden. Wissenschaftler des MDC haben diese BCMA-spezifischen Antikörper entwickelt und Heidelberg Pharma hat auf Basis ihrer ATAC®-Technologie daraus mehrere proprietäre ATAC®-Moleküle hergestellt, mit denen sie umfangreiche präklinische Daten gewinnen konnte. Auf Grundlage dieser Daten wurde der Entwicklungskandidat HDP-101, der sich aus dem BCMA-Antikörper, einem Linker und dem Toxin Amanitin zusammensetzt, für die spätere klinische Entwicklung ausgewählt.

Die präklinischen Daten von HDP-101 zeigten ausgezeichnete Antitumor-Aktivität in vitro und führten in Mausmodellen des Multiplen Myeloms bereits in sehr niedrigen Dosen zu einer kompletten Tumorremission.

Darüber hinaus wurde in Verträglichkeitsstudien in verschiedenen In-vivo-Modellen ein sehr gutes therapeutisches Fenster festgestellt. Das Multiple Myelom ist die dritthäufigste hämatologische Krebserkrankung mit einem hohen Bedarf an neuen, wirksameren Therapien. HDP-101 hat auch Potenzial in weiteren hämatologischen Indikationen.

Bis zur Erreichung der Studienzulassung in den USA bei der FDA und in Deutschland beim Paul-Ehrlich-Institut waren viele Vorarbeiten zu erbringen: die Durchführung von Verträglichkeitsprüfungen, die Ausarbeitung des Studienprotokolls, die Auswahl klinischer Zentren, die Vorbereitung der Prüfungslogistik sowie die Herstellung der Klinikmedikation, bis im Januar 2021 das Datenpaket für die Beantragung der IND bei der FDA eingereicht werden konnte. Im Februar 2021 erhielt Heidelberg Pharma von der amerikanischen Zulassungsbehörde die Erlaubnis, eine klinische Phase I/IIa mit HDP-101 zu beginnen. Im Juli folgte die Genehmigung durch die deutsche Behörde.

Nach einem coronabedingten Wechsel des geplanten ersten klinischen Zentrums, das im zweiten Quartal initiiert werden sollte, mussten für das neue Studienzentrum weitere Stabilitätsstudien für die Verwendung eines speziellen, geschlossenen Systems für die Infusionsgabe (Closed System Transfer Device, CSTD) durchgeführt werden. Diese konnten erfolgreich abgeschlossen werden, verzögerten jedoch die Initiierung der ersten Studienzentren sowie die Logistik der Studienmedikation um rund drei Monate. Im Laufe des letzten Quartals konnte zwei Studienzentren in den USA, das Winship Cancer Institut der Emory Universität in Atlanta, Georgia und das MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas, eröffnet werden. Kurz darauf folgte die Initiierung des ersten Zentrums in Deutschland, der Universitätsklinik Heidelberg. Der Einschluss und die Dosierung des ersten Patienten erfolgten im Februar 2022.

Weitere ATAC-Forschungsprojekte

HDP-102 / CD37-ATAC

HDP-102 ist ein ATAC® gegen das Zielmolekül CD37, das auf B-Zell-Lymphomzellen überexprimiert wird. HDP-102 soll für bestimmte Indikationen des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) entwickelt werden.

Die Herstellung von Antikörper-Material (nicht-GMP und GMP) von HDP-102 konnte abgeschlossen werden. Parallel dazu wurde die Produktion von Toxin-Linker in GMP-Qualität für das CD37-ATAC vorangetrieben. Dieses Material soll für GLP-Studien (Good Laboratory Practice) und für die geplante klinische Phase I-Studie (frühestens 1. Halbjahr 2023) verwendet werden. Neben der Produktion des Konjugats wurden präklinische und toxikologische Studien mit dem Kandidaten durchgeführt.

HDP-103 / PSMA-ATAC

PSMA (Prostata-spezifisches Membran-Antigen) wird spezifisch bei Prostatakrebs überexprimiert und ist möglicherweise ein vielversprechendes Ziel-Antigen für die ATAC-Technologie in dieser Indikation, da es in normalem Gewebe nur sehr niedrig exprimiert wird.

Heidelberg Pharma hat über Lizenzverträge mit der Universität Freiburg Zugang zu PSMA spezifischen Antikörpern. Nach Humanisierung und De-Immunisierung der ausgewählten anti-PSMA-Antikörper wurden daraus verschiedene ATACs hergestellt. Diese wurden präklinisch auf Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit getestet.

Es wurde ein Leadkandidat, HDP-103, für das PSMA-Projekt ausgewählt und als klinische Indikation das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC), eine onkologische Erkrankung mit hohem medizinischem Bedarf, ausgewählt. Präklinische Studien zur In-vitro- und In-vivo-Wirksamkeit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik zeigen, dass HDP-103 ein vielversprechendes therapeutisches Fenster aufweist. Bestätigend kommt hinzu, dass die Prävalenz einer 17p-Deletion im mCRPC mit 60 % sehr hoch ist. Die erhöhte Sensitivität von Prostatakrebszellen mit einer 17p-Deletion wurde bereits präklinisch validiert. Da Tumorzellen mit einer 17p-Deletion besonders empfindlich gegen Amanitin sind, könnten PSMA-ATACs besonders gut für die Behandlung des mCRPC geeignet sein.

Das Antikörper-Material von HDP-103, das für die toxikologischen Prüfungen und für die geplanten klinischen Studien verwendet werden soll, sowie das nicht-GMP Toxin-Linker-Material konnten erfolgreich hergestellt werden. Die Produktion des ATACs in nicht-GMP-Qualität wurde bereits gestartet und soll bis zum dritten Quartal 2022 abgeschlossen werden. Parallel dazu wurde die Produktion von Toxin-Linker in GMP-Qualität gestartet.