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ATAC-Portfolio

BCMA-ATAC Projekt/HDP-101

Heidelberg Pharma hat im September 2016 mit dem Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin einen exklusiven Optionsvertrag über verschiedene BCMA-Antikörper abgeschlossen. Im Januar 2017 wurde die Option ausgeübt und ein Lizenzvertrag abgeschlossen.

BCMA (B-cell maturation antigen) ist ein Oberflächenprotein, das beim Multiplen Myelom hoch exprimiert wird und an das die ausgewählten Antikörper spezifisch binden. Wissenschaftler des MDC haben diese BCMA-spezifischen Antikörper entwickelt und Heidelberg Pharma hat auf Basis ihrer ATAC-Technologie daraus mehrere proprietäre ATAC-Moleküle hergestellt, mit denen sie umfangreiche präklinische Daten gewinnen konnte. Auf Grundlage dieser Daten wurde der Entwicklungskandidat HDP-101, der sich aus dem BCMA-Antikörper, einem Linker und dem Toxin Amanitin zusammensetzt, für die spätere klinische Entwicklung ausgewählt.

Die präklinischen Daten von HDP-101 zeigten ausgezeichnete Antitumor-Aktivität in vitro und führten in Mausmodellen des Multiplen Myeloms bereits in sehr niedrigen Dosen zu einer kompletten Tumorremission.

Darüber hinaus wurde in Verträglichkeitsstudien in verschiedenen In-vivo-Modellen ein sehr gutes therapeutisches Fenster festgestellt. Das Multiple Myelom ist die dritthäufigste hämatologische Krebserkrankung mit einem hohen Bedarf an neuen, wirksameren Therapien. HDP-101 hat auch Potenzial in weiteren hämatologischen Indikationen.

Für HDP-101 werden nun alle Vorbereitungen für eine formelle präklinische und klinische Entwicklung getroffen. Dazu gehört die Zelllinienentwicklung für die Herstellung von nicht-GMP (Good Manufacturing Practice) und GMP-konformen Antikörpern, die für die Herstellung von klinischem Material von HDP-101 benötigt werden. Diese Aufgaben werden von der Celonic AG, Basel, Schweiz, einem Spezialisten für die Entwicklung und Herstellung von biopharmazeutischen Proteinen (CDMO), übernommen. Parallel werden weitere präklinische Studien durchgeführt, insbesondere Verträglichkeitsstudien in Affen unter hohen Qualitätsanforderungen (GLP/GMP), um die Sicherheit für spätere Studien an Patienten zu gewährleisten.

Weitere ATAC-Forschungsprojekte

Heidelberg Pharma hat verschiedene Antikörper einlizenziert zum Aufbau und Evaluierung eines eigenen Portfolios von ATAC-Entwicklungskandidaten. Das Deutsche Krebsforschungsinstitut in Heidelberg gewährte Heidelberg Pharma unter anderem Zugang zu verschiedenen CD-19 Antikörpern, die genetisch verbessert und mit einem Linker an ein ATAC-Molekül gebunden wurden. CD-19 ist ein B-Lymphozytenantigen, ein Protein das sich auf der Oberfläche von dendritischen Zellen und B-Zellen befindet. B-Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen. Antikörper, die an B-Zellen binden, werden für die Therapie verschiedener Leukämien verwendet.

Darüber hinaus hat Heidelberg Pharma über Lizenzverträge mit der Universität Freiburg Zugang zu PSMA (Prostata-spezifisches Membran-Antigen) spezifischen Antikörpern. PSMA wird spezifisch bei Prostatakrebs überexprimiert und ist ein vielversprechendes Ziel für die ATAC-Technologie, da es in normalem Gewebe nur sehr niedrig exprimiert wird.

In Pilotstudien hat Heidelberg Pharma mehrere monoklonale Antikörper, die spezifisch auf PSMA abzielen, mit Amatoxinen gekoppelt und anschließend auf ihre anti-tumorale Wirksamkeit geprüft. Nach Humanisierung und De-Immunisierung der ausgewählten anti-PSMA-Antikörper wurden daraus verschiedene ATACs hergestellt. Diese werden präklinisch auf Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit getestet.

Mit mehreren Biotech-Unternehmen (u. a. MabVax Inc. und Nordic Nanovector ASA) bestehen Partnerschaften zur Entwicklung neuer Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Die Unternehmen wenden auf verschiedene eigene Antikörper die proprietäre ATAC-Technologie von Heidelberg Pharma an, um daraus neue ATACs für die Krebstherapie zu entwickeln.

Prognostischer Biomarker p 53 / RNA Polymerase II

Forschungsgruppen von MD Anderson und Heidelberg Pharma demonstrierten in präklinischen Studien die außergewöhnlich hohe Wirksamkeit von ATAC-Therapeutika in der Behandlung einer Darmkrebs-Subpopulation, die Veränderungen im Status des Tumorsuppressorgens TP53 aufweist. Dieses Gen hat die Aufgabe, die Tumorbildung in gesunden Zellen zu unterdrücken. Krebszellen verändern ihr Erbgut so, dass diese Schutzfunktion nicht mehr voll ausgeübt werden kann.

In der Forschungskooperation konnte gezeigt werden, dass diese Erbgutveränderung (sog. Hemizygotie) gleichzeitig zu einer deutlich höheren Wirksamkeit der ATACs führt, da in den Krebszellen das Gen des Zielmoleküls des Amanitins (POLR2A, RNA Polymerase II) ebenfalls durch diese Genveränderung verändert wird. Der hemizygote Genstatus von TP53 und POLR2A führt zur verringerten RNA Polymerase II mRNA- und Proteinspiegeln in Tumorzellen und dadurch zu einer signifikant höheren Sensitivität dieser Krebszellen gegenüber ATACs.

In präklinischen In-vitro- und In-vivo-Studien zeigten ATACs eine etwa zehnfach höhere Antitumoraktivität bei Tumoren mit hemizygotem POLR2A Status im Vergleich zu Tumoren mit homozygotem Status. Weitere Daten weisen darauf hin, dass solche genetischen Veränderungen auch bei anderen Tumorarten vorliegen.

Die auf Amanitin basierenden ATACs stellen somit eine vielversprechende therapeutische Strategie für Patienten dar, die an hochresistenten Tumorerkrankungen leiden. In der klinischen Anwendung könnte die Patientenselektion auf Basis des TP53 und POLR2A Genstatus das therapeutische Fenster erweitern und so eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen ermöglichen. Nach Ansicht von Heidelberg Pharma wäre das der erste personalisierte Ansatz für ein ADC.

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