Die Stimulierung des Immunsystems zur Ausrottung von Krebs ist eine attraktive Strategie, hat jedoch aufgrund der Arzneimittelresistenzen nur begrenzte klinische Erfolge erzielt. Dies zeigt, dass neue Ansätze zur Reaktivierung der Anti-Tumor-Immunüberwachung erforderlich sind, da die meisten Tumore kaum immunogen sind. Um dieses Problem in Angriff zu nehmen, werden im Rahmen des EU-finanzierten Projekts Magicbullet Reloaded neue Tumorantigene als Wirkstoffziele erforscht. Die Idee besteht darin, kleine Moleküle zu entwickeln, die nicht nur spezifische Anti-Tumor-Immunantworten hervorrufen, sondern auch bestehende Immuntherapiestrategien ergänzen können. Zweifellos sind Therapeutika, die Krebszellen selektiv abtöten, der Weg der zukünftigen Krebstherapie.

Das ETN MAGICBULLET Konsortium setzt sich aus wissenschaftlichen Teams von verschiedenen europäischen Universitäten, Forschungseinrichtungen und Unternehmen zusammen. In der ersten Förderperiode wurden sogenannte Small-Molecule-Drug-Conjugates (SMDCs) erfolgreich hergestellt. Dabei wurden anstatt Antikörper wie bei ADCs kleine Moleküle zum Tumor-targeting verwendet und mit verschiedenen Payloads gekoppelt. Der mögliche Vorteil solcher SMDCs liegt in der besseren Penetration solider Tumore. Heidelberg Pharma konnte dabei erfolgreich Amanitin basierte SMDCs herstellen und ihre Wirksamkeit in vivo unter Beweis stellen (Gallo, et al. J. Med. Chem. 64, 4117–4129 ).

Das Forschungsfeld von MAGICBULLET::reloaded wird nun von SMDCs auf Peptid-Wirkstoff-Konjugate erweitert und ein Fokus auf Kandidaten gelegt, die die Immunantwort gegen Tumore stimulieren und Resistenzen gegen Immuntherapien überwinden können. Dabei werden neue Tumor-Antigene identifiziert und deren Pharmakokinetik, Selektivität und Antitumor-Aktivität untersucht.

Deregulierte Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD)-Biosynthese und -Signalübertragung liegen vielen Aspekten der Krebsentstehung zugrunde. NAD-biosynthetische Enzyme wie die Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) und die Nicotinsäure-Phosphoribosyltransferase (NAPRT) werden in Krebszellen häufig hochreguliert, wo sie den erhöhten Stoffwechselbedarf und die nachgeschalteten Enzyme antreiben, die an der DNA-Reparatur und an der Förderung des Zellwachstums, der Zellmotilität, der Entdifferenzierung und der Immunabwehr beteiligt sind. Darüber hinaus tummeln sich NAD-produzierende Enzyme wie NAMPT im extrazellulären Raum und üben stark pro-onkogene, autokrine und parakrine Wirkungen aus. Viele dieser Funktionen der NAD-produzierenden und NAD-verwertenden Enzyme scheinen bei soliden und hämatologischen Krebsarten gleich zu sein. Daher wird erwartet, dass Wirkstoffe, die auf die NAD-Produktion oder -Signalübertragung abzielen, eine breite Anwendbarkeit haben werden.

INTEGRATA wird: 1. neue Inhibitoren der NAD-Biosynthese und der NAD/Nukleotid-Signalübertragung entwickeln; 2. die Pharmakologie und Toxizität der neuen Therapeutika in präklinischen Modellen bewerten; 3. den Wirksamkeitsnachweis der neu entwickelten Wirkstoffe in relevanten In-vivo-Krebsmodellen erbringen.

Das INTEGRATA-Konsortium umfasst akademische Einrichtungen, Forschungszentren und KMU/Biotech-Pharma, die alle über nachgewiesene Erfahrungen in der Hochschulbildung und -ausbildung verfügen und auf modernste wissenschaftliche und technische Expertise und Infrastrukturen ausgerichtet sind.

pHioniC ist ein innovatives Training Netzwerk zur Rolle von pH und Ionen-Transportproteinen in Pankreas-Krebs. pHioniC vereint hochgradig synergetische Fachkenntnisse, Forschungs- und Ausbildungseinrichtungen, um das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) zu erforschen, eine häufige und aggressive Krebsart, die immer noch unheilbar ist. Die zentrale Hypothese des Programms beruht auf der Physiologie des exokrinen Pankreas. Die Sekretion des alkalischen Pankreassaftes, der normalerweise mit der Verdauung einhergeht, führt zu einer Ansäuerung des Pankreasstromas und damit zu einer Anpassung der Pankreaszellen an saures Milieu. Es wird angenommen, dass diese Anpassung die Entstehung und das Fortschreiten von PDAC begünstigt, indem sie im Zusammenspiel mit PDAC-Treibermutationen für aggressivere Phänotypen selektiert.

Ziel von pHioniC ist:

(i) Modelle zu entwickeln (z. B. Pankreas-/PDAC-spezifische pH-Indikatormäuse), um die pH-Landschaft im normalen und erkrankten Pankreas zu kartieren,

(ii) die Auswirkungen der sauren Mikroumgebung auf die Entwicklung von PDAC zu charakterisieren und

(iii) maßgeschneiderte Ansätze für die Behandlung von PDAC zu entwickeln, die die einzigartige Physiologie der Bauchspeicheldrüse ausnutzen und eine Kombination aus Nanocarrier- und Antikörpertechnologie für das Targeting verwenden.

Auf diese Weise bietet pHioniC eine innovative interdisziplinäre und sektorübergreifende Ausbildung für ESRs an der Spitze der onkologischen Forschung.

pHioniC besteht aus sich hervorragend ergänzenden Labors für Grundlagenforschung, klinische Forschung und In-silico-Forschung, die die Grundlage für dieses neuartige Konzept bildeten, sowie aus Industriepartnern mit langjähriger Erfahrung in der therapeutischen und diagnostischen Entwicklung in der Onkologie. Dieses hochgradig synergetische Team vereint die modernsten Forschungsinstrumente und translationalen Möglichkeiten, die für die ehrgeizigsten Doktorandenprogramme erforderlich sind. Die pHioniC-Ausbildung für ESRs deckt die Bereiche Ionentransport, Onkologie, Bildgebung, Bioinformatik und Antikörpertechnologie ab und wird durch umfangreiche übertragbare Fähigkeiten und personalisierte Ausbildungselemente ergänzt. pHioniC wird über die Laufzeit des Projekts hinaus einen dauerhaften Beitrag zur europäischen Doktorandenausbildung leisten.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate repräsentieren die schnell wachsende Klasse der Krebstherapeutika. Sie bestehen aus einem hochwirksamen Zytostatikum, das an einen Antikörper gebunden ist, der spezifisch auf bestimmte Tumormarker abzielt. Durch die Kombination aus Zytotoxizität des Wirkstoffs und zielgerichteten Eigenschaften des Antikörpers töten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate selektiv Krebszellen ab.

Das EU-finanzierte Projekt TACT ist ein innovatives, internationales, multidisziplinäres Weiterbildungs- und Forschungsprogramm, das elf Nachwuchsforscherinnen und-forscher auf dem Gebiet der Krebstherapeutika ausbilden und eine neue Generation von Fachleuten hervorbringen soll. Das Forschungsprogramm von TACT wird sich speziell auf die Grundprinzipien der Entwicklung einer neuen und leistungsfähigeren Generation von Protein-Wirkstoff-Konjugaten konzentrieren, wobei positionsspezifische Verfahren der Biokonjugation, umgebungsspezifische spaltbare Linker, effizientere proteinbasierte Zielsysteme und neue analytische Instrumente zur Proteincharakterisierung eingesetzt werden.