ATAC-Portfolio
HDP-101/BCMA-ATAC Projekt
ATAC-Portfolio
HDP-101/BCMA-ATAC Projekt
BCMA (B-cell maturation antigen) ist ein Oberflächenprotein, das beim Multiplen Myelom hoch exprimiert wird und an das die ausgewählten Antikörper spezifisch binden. Auf Grundlage einer Lizenz des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) in Berlin hat Heidelberg Pharma daraus mehrere proprietäre ATAC-Moleküle hergestellt, präklinisch optimiert und validiert. Daraus ging der Entwicklungskandidat HDP-101 als klinischer Kandidat hervor.
Die präklinischen Daten von HDP-101 zeigten ausgezeichnete Antitumor-Aktivität und ein sehr gutes therapeutisches Fenster. Das Multiple Myelom ist die zweithäufigste hämatologische Krebserkrankung mit einem hohen Bedarf an neuen, wirksameren Therapien. HDP-101 hat auch Potenzial in weiteren hämatologischen Indikationen.
HDP-101 befindet sich seit Februar 2022 in einer klinischen Phase I/IIa-Studie für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms (MM). Beim ersten Teil der Studie handelt es sich um eine Phase I-Dosiseskalationsstudie mit bis zu 36 Patienten, um eine optimale und sichere Dosis von HDP-101 für den Phase IIa-Teil der Studie zu finden.
Die ersten vier Patientenkohorten und Dosisstufen sind abgeschlossen und erwiesen sich als sicher und gut verträglich.
Bei einem der Studienteilnehmer, der im Januar 2023 die erste Dosis (60 µg/kg) von HDP-101 erhalten hat, ist seit über neun Monaten kein Fortschreiten der Krankheit zu beobachten (stable disease).
HDP-102/CD37-ATAC
HDP-102 ist ein ATAC gegen das Zielmolekül CD37, das auf B-Zell-Lymphomzellen überexprimiert wird. HDP-102 soll für bestimmte Indikationen des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) entwickelt werden.
HDP-103/PSMA-ATAC
PSMA (Prostata-spezifisches Membran-Antigen) wird spezifisch bei Prostatakrebs überexprimiert und ist möglicherweise ein vielversprechendes Ziel-Antigen für die ATAC-Technologie in dieser Indikation.
Heidelberg Pharma hat über Lizenzverträge mit der Universität Freiburg Zugang zu PSMA spezifischen Antikörpern.
Der Kandidat HDP-103 wurde ausgewählt, um in einer klinischen Studie im metastasierten kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) getestet zu werden. Für den therapeutischen Einsatz eines Amanitin Konjugats spricht u.a. die mit 60% hohe Prävalenz einer 17p-Deletion im mCRPC 60 % Da Tumorzellen mit einer 17p-Deletion besonders empfindlich gegen Amanitin sind.
Prognostischer Biomarker p 53 / 17p-Deletion
Das Tumorsuppressorgen p53 und das Gen für die RNA-Polymerase II befinden sich auf dem Chromosom 17. Das Protein, das vom p53-Gen kodiert wird, hat die Aufgabe, die Tumorbildung in gesunden Zellen zu verhindern. Krebszellen haben Veränderungen in ihrem Erbgut, sodass diese Schutzfunktion nicht mehr voll ausgeübt werden kann. Dieses Protein stellt somit eine der wichtigsten Kontrollinstanzen für das Zellwachstum und somit auch einen Schwerpunkt der onkologischen Forschung dar. Bei Tumoren kommt es häufig zum Verlust oder zur Mutation des p53-Gens, um die natürliche Abwehr der Zellen zu schwächen. Die Deletion des p53-Gens geht fast immer mit der Deletion des POLR2A-Gens einher, da diese Gene in unmittelbarer Nähe auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 liegen. Dies wird als 17p-Deletion bezeichnet. Das POLR2A-Gen kodiert für die größte und wesentliche Untereinheit der RNA-Polymerase II, und der Verlust von POLR2A führt zu einer verringerten Anzahl dieses wichtigen Proteins. Da die Wirkweise von Amanitin darin besteht, die RNA-Polymerase II zu hemmen und schließlich einen programmierten Zelltod auszulösen, ist die so veränderte Tumorzelle besonders empfindlich gegen Amanitin. Diese genetische Veränderung ist in den vielen Krebsarten zu finden und ist in der Regel mit aggressiveren und behandlungsresistenten Formen von bösartigen Tumoren verbunden.
Gemeinsam mit verschiedenen Forschungsgruppen in Deutschland und in den USA, u. a. mit der Universitätsklinik Heidelberg, dem MD Anderson Cancer Center der Universität Texas und der School of Medicine der Universität Indiana, konnte in präklinischen Studien belegt werden, dass Amanitin das Potenzial hat, besonders gut auf schwer zu behandelnde Tumoren mit einer 17p-Deletion zu wirken.
Heidelberg Pharma beabsichtigt, die Bedeutung des 17p-Status klinisch zu untersuchen, d.h. in der laufenden und weiteren geplanten klinischen Studien die Patientenpopulation gemäß ihres 17p-Status zu stratifizieren. Das Vorliegen einer 17p-Deletion könnte als potenzieller Biomarker für Amanitin-basierte Therapeutika dienen. Heidelberg Pharma nimmt an, dass Patienten mit einer 17p-Deletion besonders von einer Behandlung mit Amanitin-basierten Therapien profitieren könnten.
ATACs stellen somit eine vielversprechende therapeutische Strategie für Patienten dar, die an hochresistenten Tumorerkrankungen leiden. In der klinischen Anwendung könnte die Patientenselektion auf Basis des TP53 und POLR2A Genstatus das therapeutische Fenster erweitern und so eine hohe Wirksamkeit bei gleichzeitiger Verringerung der Nebenwirkungen ermöglichen.