ADC-Technologie (Antibody Drug Conjugates)

Heidelberg Pharma hat sich seit einigen Jahren auf die Entwicklung einer eigenen ADC-Technologie fokussiert. Dabei ist Heidelberg Pharma das erste Unternehmen, das den Wirkstoff Amanitin für die Krebstherapie in die Forschung und Entwicklung gebracht hat.

ADC Wirkstoffentwicklung

ADCs, Antibody Drug Conjugates (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate), versprechen großes Potenzial in der Krebstherapie, weil sie gezielt Krebszellen vernichten können. Das therapeutische Fenster von ADCs, d.h. das Verhältnis von Wirksamkeit und Sicherheit, ist im Vergleich zu anderen Therapieformen vorteilhaft. Da die Technologie sehr spezifisch ist, also direkt an der Krebszelle wirkt, können Nebenwirkungen vermindert werden. Darüber hinaus können ADCs auch auf ruhende Zellen und bei Patienten, die auf keine Behandlung mehr ansprechen, wirken.

Wirkprinzip von ADCs

Die ADC-Technologie besteht darin, spezifische Antikörper durch eine chemische Verbindung (Linker) mit einem Toxin zu verbinden. Die Antikörper transportieren das Toxin spezifisch zur Krebszelle, wo das Toxin internalisiert wird. In der erkrankten Zelle kann das Toxin seine Wirkung maximieren und die Zelle zerstören. Damit sind die systemischen Auswirkungen minimiert und Nebenwirkungen können vermieden werden.

Amanitin als innovativer Wirkstoff zur Krebstherapie

Heidelberg Pharma arbeitet seit einigen Jahren an einer eigenen Technologie für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, den sogenannten ATACs (Antibody Targeted Amanitin Conjugates; Antikörper-Amanitin-Konjugate). ATACs sind ADCs, die den Wirkstoff Amanitin als Toxin verwenden. Das Unternehmen will Amanitin erstmals für die Krebstherapie zugänglich machen. Amanitin hat ein einzigartiges biologisches Wirkprinzip, auf dessen Grundlage möglicherweise hoch wirksame innovative Arzneimittel entwickelt werden können. Amanitin gehört zu einer Gruppe von natürlich vorkommenden Giften, den Amatoxinen, welche unter anderem im Grünen Knollenblätterpilz (Amanita phalloides) vorkommen.

Die Wirkung besteht in der Hemmung der RNA-Polymerase II, was bei Zellen zum sogenannten programmierten Zelltod (Apoptose) führt. Alle anderen bisher verwendeten Chemotherapeutika auch bei anderen ADCs sind in ihrer Wirkung entweder sogenannte Spindelgifte (Tubulin-Inhibitoren) oder wirken über die DNA, was sie abhängig von der Zellteilung macht. Die Hemmung der RNA-Polymerase II ist ein für die Krebstherapie neues Wirkprinzip und birgt die Chance, Therapieresistenzen zu durchbrechen oder auch ruhende Tumorzellen zu vernichten, was zu erheblichen klinischen Fortschritten führen könnte.

ATACs sind ADCs der dritten Generation, die sich durch eine verbesserte Wirksamkeit auch auf ruhende Tumorzellen auszeichnen. Ruhende Tumorzellen können mit bisherigen Standardtherapeutika kaum erreicht werden und tragen zu Tumorrezidiven und Resistenzbildung bei. Mit den ATACs sollen auch Tumore behandelt werden, die aufgrund von Therapieresistenzen nicht mehr auf eine Standard-Chemotherapie oder auf anti-tumorale Antikörper ansprechen.

ATACs stellen einen vielversprechenden Ansatz dar, sind aber komplexe Konstrukte, die stetig weiterentwickelt und verbessert werden müssen. Die Auswahl eines geeigneten Antikörpers, die Optimierung des Linkers sowie die chemische Synthese des Amanitins stellen Herausforderungen dar, an denen weiterhin gearbeitet wird.

Wirksamkeit eines anti-CD269 ATAC in einem Tiermodell des Multiplen Myeloms

  • Mit einem gegen das Zielmolekül CD269 auf der Krebszelle gerichteten Antikörper wurden verschiedene ATAC-Varianten hergestellt
  • Anti-CD269 ATACs wurden als Einzeldosis wie angegeben verabreicht
  • Anti-CD269 ATACs führen zur kompletten Rückbildung der Tumore
    • Keine Lebertoxizität im Tiermodell

Aufbau einer eigenen ATAC-Pipeline

Der Aufbau einer eigenen Pipeline steht im Fokus der Aktivitäten von Heidelberg Pharma. Hintergrund sind erfolgreiche Einlizenzierungen von Antikörpern und die mit den daraus hergestellten ATACs generierten Daten. Diese bisherigen Daten bestätigen die Hoffnung, die Vorteile der auf Amanitin beruhenden Produkte auch in spezifische ATACs für unterschiedliche Krebsindikationen umsetzen zu können. Details zu unseren ATAC-Kandidaten finden Sie hier.

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